사노피 두필루맙, 3상 임상연구에서 효과 입증 - 이엠디

성인 결절성 양진 환자에 두필루맙 투여 시 가려움증 및 피부 병변 감소 경험한 환자 비율 위약군보다 약 3배 높아

만12세 이상 청소년·성인 호산구성 식도염 환자에 두필루맙 투여 시 연하곤란 감소 및 조직학적 관해 효과 확인

두필루맙, 총 6개 제2형 염증성 질환에서 긍정적인 3상 임상 데이터 확인

사노피-아벤티스 코리아(대표 배경은, 이하 사노피)는 제2형 염증성 질환인 성인 결절성 양진(prurigo nodularis) 및 만 12세 이상 청소년·성인 호산구성 식도염(eosinophilic esophagitis) 환자를 대상으로 한 각각의 3상 임상연구에서 긍정적인 결과를 도출했다고 발표했다.

성인 결절성 양진 환자 대상 PRIME2 3상 임상연구

PRIME2 연구는 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 권장되지 않는 성인 결절성 양진 환자 160명을 대상으로 두필루맙의 효과와 안전성을 평가한 이중맹검, 위약-대조 3상 임상연구다.¹ 환자들은 2주에 한 번씩 두필루맙을 단독으로 또는 국소 치료제와 병용 투여하였다.¹

PRIME2 연구 결과, 두필루맙은 성인 결절성 양진 환자의 가려움증과 피부 병변을 위약군 대비 유의하게 감소시켰다. 연구 12주 시점에 베이스라인 대비 임상적으로 유의한 수준의 가려움증 감소 효과를 보인 환자 비율이 두필루맙 투여군에서 37%로 위약군 22% 대비 높아 1차 효과 평가 변수를 충족했다.(p=0.0216)¹ 연구 24주 시점에는 두필루맙 투여군의 58%에서 베이스라인 대비 가려움증 감소 효과가 나타나 위약군 20% 보다 약 3배 많았다.(p<0.0001)¹ 피부 병변에서도 마찬가지로 24주 시점에 임상반응종합평가(IGA, Investigator’s Global Assessment)에서 병변 없음 또는 병변 거의 없음(IGA 0 or 1)을 달성한 환자가 두필루맙 투여군에서 45%로 위약군 16% 대비 약 3배 높았다.(p<0.0001)¹

연구에서 확인된 안전성 프로파일은 기존에 승인된 두필루맙 임상연구에서 밝혀진 안전성 프로파일과 전반적으로 유사했으며, 치료 관련 이상반응 발생률 또한 두필루맙 투여군 57%, 위약군 51%로 두 군에서 전반적으로 유사했다.¹ 두필루맙 투여군에서 가장 흔한 이상 반응은 결막염(6.5%), 헤르페스바이러스 감염(6.5%), 피부 감염(5%) 등이었으며, 두필루맙 투여군의 3%, 위약군의 30%가 임상연구 도중에 치료를 중단했다.¹

사노피 글로벌 연구개발 책임자인 존 리드(John Reed) 박사는 “연구에 참여한 거의 모든 환자들이 중증 가려움증을 경험하고 있었고 환자의 약 40%는 100개 이상의 결절성 양진이 몸을 뒤덮고 있었다”며 “따라서 이번 임상연구에 참여한 환자들이 가려움증과 피부 병변의 유의한 감소를 경험했다는 사실은 고무적”이라고 전했다.

존 리드 박사는 “사노피는 두필루맙 임상 프로그램으로 제2형 염증성 질환에 대한 이해를 높이기 위해 지속적으로 최선을 다하고 있으며, 향후 학회에서 전체 결과를 발표할 예정”이라고 밝혔다.

조지 D 얀코풀로스(George D. Yancopoulos) 리제네론 대표 겸 최고의학책임자는 “국소 스테로이드로 조절되지 않고 달리 승인된 치료 옵션이 없는 결절성 양진 환자들은 심한 가려움증과 고통스러운 결절을 경험하고 삶의 질이 저하되면서 면역억제제, 일부는 항우울제에 의존하기도 한다”며 “이번 연구 결과를 통해 결절성 양진 질환 분야에서 3상 임상연구 중 최초로 전신치료제가 면역 체계를 광범위하게 억제하지 않고도 증상을 조절할 수 있다는 사실을 확인했다”고 강조했다.

결절성 양진은 만성 제2형 염증성 피부 질환으로 결절성 양진 환자는 심한 가려움증과 더불어 몸의 대부분을 뒤덮는 두꺼운 피부 결절을 경험한다.¹ 결절은 피부 작열감, 따끔거림, 압통 등의 통증을 유발해 정신건강, 일상생활, 사회활동을 비롯한 건강 관련 삶의 질에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.¹ 현재 결절성 양진 치료에 승인된 전신치료제가 없어 국소 스테로이드가 주로 사용되나 오랜 기간 사용될 경우 안전성 문제가 발생할 가능성이 있다.¹

만12세 이상 청소년·성인 호산구성 식도염 환자 대상 3상 임상연구

사노피는 호산구성 식도염 환자에 대한 무작위, 이중맹검, 위약-대조 3상 임상연구의 두 번째 연구인 Part B 연구 결과를 발표했다. Part B 연구는 만12세 이상 청소년 및 성인 호산구성 식도염 환자들을 대상으로 24주 간 두필루맙 300mg을 매주 투여한 Part A 연구의 연장연구이다.² Part B 연구에서 환자들은 두필루맙 300mg을 24주 간 매주 또는 2주에 한 번 투여 받았다.²

Part B 연구 결과 두필루맙 300mg을 매주 투여 받은 환자군은 연하곤란 및 조직학적 지표에서 위약군 대비 유의미한 개선을 보여 1차 효과 평가 변수를 충족했다.² 연구 24주 시점에 두필루맙 투여군에서 질환 증상이 64% 감소해 위약군 41% 대비 높은 감소율을 보였고(p=0.0008) DSQ 0-84점 지표에서 위약군 13.86점 개선을 보인데 비해 두필루맙 투여군은 23.78점의 개선을 보였다.(p<0.0001)² 또한 두필루맙 투여군에서 59%의 조직학적 관해를 보여 위약군 6% 대비 약 10배에 달하는 개선 효과를 보였다.(p<0.0001)²

연구에서 확인된 안전성 결과는 기존에 허가된 두필루맙의 안전성 프로파일과 전반적으로 일치했다.² 전반적인 이상 반응 발생률은 매주 두필루맙 300mg을 투여한 환자군에서 84%, 위약군에서 71%였다.² 매주 두필루맙을 투여한 환자군에서 가장 흔히 발견된 이상 반응은 주사부위 반응(38%), 열(6%), 부비동염(5%), COVID-19(5%) 및 고혈압(5%) 등이었다.² 두필루맙 투여군과 위약군의 이상 반응으로 인한 치료 중단 비율은 3%로 두 환자군 사이에 차이는 없었다.²

해당 연구 결과는 최근 United European Gastroenterology Week Virtual 2021 총회에서 발표되었으며 임상연구에서 확보된 데이터는 내년까지 보건당국들에 제출될 예정이다.²

사노피 글로벌 면역학 및 염증 개발 책임자인 나이미쉬 파텔(Naimish Patel) 박사는 “현재 호산구성 식도염 환자 치료에 사용되고 있는 표준 치료법은 제한적인 증상 완화 효과만을 가져올 수 있으며, 질환의 기저 원인을 표적하는 치료제를 개발하기 위한 노력이 이 분야에서 오랫동안 이뤄지지 않아 매우 큰 미충족 수요를 낳고 있다”며 “인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13)을 표적하는 두필루맙 주1회 투여를 통해 식도 내부 염증을 줄이고 삼킬 때 증상을 완화사킬 수 있는 것으로 나타나 매우 고무적인 결과”라고 밝혔다.

나이미쉬 파텔 박사는 “사노피는 계속해서 호산구성 식도염 기저의 제2형 염증을 해결하기 위한 두필루맙의 잠재적인 역할을 연구해 나갈 것”이라고 덧붙였다.

조지 D 얀코풀로스(George D. Yancopoulos) 리제네론 대표 겸 최고의학책임자는 “이전에 호산구성 식도염은 환자의 3분의 1 이상이 일시적인 증상 완화를 위해 식도 파열 위험이 있는 침습적 내시경 확장술을 필요로 했다”며 “이번 임상연구를 통해 호산구성 식도염이 얼마나 무서운 질환인지 이해할 수 있게 되었다”고 밝혔다.

조지 D 얀코풀로스 리제네론 대표 겸 최고의학책임자는 "이처럼 미충족 수요가 큰 다양한 질환 분야에서 주목할 만한 결과를 나타냈으며 6개의 다양한 질환에서 긍정적인 3상 임상 데이터를 확인해 IL-4와 IL-13이 제2형 염증성 질환의 주요 요인이라는 가설을 확인하고 있다”고 전했다.

호산구성 식도염은 만성이자 진행성인 제2형 염증성 질환으로 식도를 손상시키고 삼키는 능력에 영향을 줄 수 있는 질환이다.² 호산구성 식도염 환자는 소량의 음식을 삼키거나 물 한 모금을 마실 때도 고통스럽고 숨이 막히는 등의 경험을 할 수 있다.² 협착을 해결하기 위해 사용하는 식도 확장술은 매우 고통스러울 수 있고 중증일 경우 영양 섭취를 위해 경관식(feeding tube)으로 음식을 주입해야 한다.² 호산구성 식도염 환자는 삶의 질이 낮을 수 있고 나이가 듦에 따라 우울증을 경험할 가능성도 높다.²

결절성 양진 및 호산구성 식도염 치료제로서 두필루맙의 가능성은 현재 임상 프로그램을 통해 연구되고 있으며, 어떠한 규제 당국에 의해서도 안전성 및 효과가 완전히 평가되지 않았다.

* 본 보도자료에 명시된 전문의약품은 국내 식약처로부터 허가를 받았으나, 결절성 양진 및 호산구성 식도염에 관한 효능, 효과에 대해서는 아직 허가를 받지 않았습니다.

두필루맙 PRIME2 임상연구에 대하여 (NCT04202679)¹

LIBERTY-PN PRIME 임상 프로그램의 일환으로 실시된 PRIME2는 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 권장되지 않는 160명의 성인 결절성 양진 환자에서 두필루맙의 효과와 안전성을 평가한 3상 이중맹검, 위약-대조 임상연구다. 24주의 치료 기간 동안 환자들은 두필루맙 또는 위약을 2주마다 한 번씩 국소 치료제(환자가 무작위 배정 시점에 저용량 또는 중간 용량의 국소 코르티코스테로이드 또는 국소 칼시뉴린억제제를 사용하고 있었을 경우 해당 치료를 지속함)와 함께 또는 단독으로 투여 받았다.

1차 유효성 평가 변수는 12주 시점에 가려움증의 임상적으로 의미 있는 개선(WI-NRS[Worst-Itch-Numeric Rating Scale] 0-10점 척도 기준 4점 이상 감소)을 나타낸 환자의 비율이다. 주요 2차 평가 변수는 24주 시점에 가려움증의 임상적으로 의미 있는 개선을 나타낸 환자의 비율과 병변 없음 또는 병변 거의 없음(IGA PN-S[Investigator’s Global Assessment PN-Stage] 0-4점 척도 기준 0 또는 1점)를 달성한 환자의 비율이다. 추가 2차 평가 변수는 건강 관련 삶의 질(Dermatology Life Quality Index 0-30점에 따른 기저점 변화), 피부 통증(0-10점 척도에서 기저점 변화), 불안 및 우울 증상(Hospital Anxiety and Depression 0-42점 척도에 따른 기저점 변화)이었다.

임상연구 참가자의 평균 연령은 49세였으며 64%가 여성이었다. 환자의 약 33%가 아시아계, 13%가 라틴계/히스패닉, 5%가 흑인 미국인이었다. 임상연구에서 환자의 46%가 최소 한 가지 제2형 염증성 질환을 동반하고 있었다. 등록된 환자의 약 24%는 이전에 비스테로이드계 전신 면역억제제로, 11%는 이전에 항우울제로 치료 받은 병력이 있었다.

두필루맙 호산구성 식도염 임상연구에 대하여 (NCT03633617)²

무작위, 이중맹검, 위약-대조 3상 임상연구로 청소년 및 성인 호산구성 식도염 환자에서 두필루맙의 효과와 안전성을 평가했다. 임상연구의 두 번째 연구인 Part B 연구에는 조직학 및 환자 보고 지표를 통해 결정된 만12세 이상 청소년·성인 호산구성 식도염 환자 240명이 등록되었다. Part B 연구는 두필루맙 300mg을 매주 투여한 Part A 연구에 이은 두 번째 확인 임상연구로 24주 동안 두필루맙 300mg을 매주 혹은 2주에 한 번 투여한 결과를 위약군과 비교했다.

해당 임상연구는 현재도 진행중이며 1, 2번째 임상연구에 참여한 환자들은 28주 장기 연장연구인 Part C 연구에도 계속 참여하고 있다. 전체 임상연구 결과는 2022년에 공개될 예정이다.

두필루맙에 대하여,

2018년 3월 식품의약품안전처는 국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중등도에서 중증 아토피피부염 성인 환자 치료를 위해 두필루맙 국내 시판을 허가했다. 이후 2020년 4월 중등도-중증 청소년 아토피피부염 치료 및 기존 치료에 적절하게 조절되지 않는 청소년 및 성인 중증 호산구성 천식의 추가 유지 치료, 2021년 3월 소아 중등도-중증 아토피피부염 치료 및 기존 치료에 적절하게 조절되지 않는 비용종을 동반한 성인 만성 비부비동염의 추가 유지 치료 요법으로 승인을 받았다. 두필루맙은 사노피와 리제네론이 글로벌 협업 계약에 따라 공동 개발한 의약품이다.

제2형 염증(Type 2 Inflammation)에 대하여

제2형 염증이란 아토피피부염, 천식 등 면역매개 염증성 질환들을 포함하는 넒은 병리생리학적 개념을 뜻한다. 2형염증 질환과 관련해서는 IL-4(인터루킨-4)와 IL-13(인터루킨-13)이 주된 역할을 한다는 사실이 규명된 바 있으며, 이에 두 인터루킨은 제2형 사이토카인으로도 구분된다. 제2형 염증 메커니즘은 아토피피부염, 천식, 만성 비부비동염, 호산구성 식도염(EoE) 등 다양한 질환 범위에 영향을 미친다.⁶

About Sanofi

사노피는 인류가 당면한 건강 문제 해결에 집중하는 글로벌 바이오 제약기업으로, 질병을 예방하는 백신과 통증 및 고통을 경감시키는 혁신적인 의약품을 제공하고 있다. 또한, 소수의 희귀질환 환자뿐만 아니라 수백만의 만성질환 환자 모두를 위해 일하고 있다.

전세계 100개국 10만여 직원과 함께 사노피는 과학적 혁신을 헬스케어 솔루션으로 구현하고 있다. 보다 자세한 정보는 www.sanofi.co.kr에서 확인할 수 있다.

References

i PRIME2 임상 연구(NCT04202679) – [임상명] Study of Dupilumab for the Treatment of Patients With Prurigo Nodularis, Inadequately Controlled on Topical Prescription Therapies or When Those Therapies Are Not Advisable (PRIME2) [임상단계] 임상 3상(Phase 3) [적응증] 국소 처방 치료제로 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 결절성 양진(prurigo nodularis inadequately controlled on topical prescription therapy or when those therapies are not advisable) [신청/후원] 사노피(Sanofi) [공동연구] 리제네론 파마슈티컬스(Regeneron Pharmaceuticals) [승인기관] 미국 식품의약국(US Food and Drug Administration) [임상기간] 임상 시작 2021년 8월 30일~연구 예상 완료일 2021년 11월

ii 호산구성 식도염 임상연구(NCT03633617) – [임상명] Study to Determine the Efficacy and Safety of Dupilumab in Adult and Adolescent Patients With Eosinophilic Esophagitis (EoE) [임상단계] 임상 3상(Phase 3) [ [신청/후원] 리제네론 파마슈티컬스(Regeneron Pharmaceuticals) [승인기관] 미국 식품의약국(US Food and Drug Administration) [임상기간] 임상 시작 2018년 9월 24일~연구 예상 완료일 2022년 7월 12일

5 Gause WC, et al. Nat Rev Immunol 2013;13:607-614.

6 Gandhi NA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):35-50.

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